2022-04-19
對話bibo必博張連山：面對挑戰，創新藥企如何穿越周期？
潮水退去，才能發現哪些是真金，哪些是頑石。
歷經2021年一整年的持續調整，創新藥行業迎來了一波幅度非常大的估值回歸，很多人說，創新藥行業正在擠出泡沫，隨著泡沫的出清，國內創新藥生態正在走向成熟——2021年，盡管資本市場遇冷，但上市新藥數量還是創下了歷史新高?？v觀生物醫藥行業發展史，總有堅持長期主義的企業在潮水退去后一鳴驚人，而對于創新藥企來說，長期主義最直觀的體現，就是創新研發。
作為老牌藥企，bibo必博一向以豐富的研發管線而著稱，近年來，其研發投入持續保持30%左右的高速增長，研發投入占銷售收入比例也一直維持在20%上下，比肩眾多國際頭部藥企。即使資本市場進入冷淡期，bibo必博創新研發的血液也從未停止流淌，正如bibo必博副總經理、全球研發總裁張連山在與金融界的對話中所說：“創新是恒瑞多年來始終堅持的重大戰略，也是推動公司長遠發展和持續發展的動力源泉?！?
創新研發的底層邏輯：科學為本，患者至上
眾所周知，創新藥行業具有投入大、周期長、風險高等特點，產品從研發到上市往往需要耗費10年以上的時間，開發一個新藥的平均成本需要約數十億元。雖然創新研發的過程充滿曲折與不易，但bibo必博始終堅持自主創新，因為其早早就已清楚認識到，企業必須要有自己的創造力，才能“把命運掌握在自己手里”。
近年來，bibo必博的研發投入逐年遞增，2018至2020年，bibo必博研發投入分別為26.7億元、38.96億元和49.89億元，同比增速保持在30%左右；2021年僅前三季度，其研發投入便已高達41.42億元，同比增加23.9%，占營業收入的比重達到20.5%，再創歷史新高。不到四年時間，bibo必博累計研發投入已超150億元。
在巨額研發投入的推動下，bibo必博研發成果頗豐。2021年，bibo必博自主研發的創新藥海曲泊帕乙醇胺片、脯氨酸恒格列凈片、羥乙磺酸達爾西利片先后獲批上市，注射用卡瑞利珠單抗治療二線及以上鼻咽癌、一線鼻咽癌、一線鱗狀非小細胞肺癌、一線鱗狀食管鱗癌的4個新適應癥相繼獲批，獲批適應癥總數達8個；氟唑帕利膠囊第2個適應癥獲批上市，用于鉑敏感復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療；注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖第3個適應癥獲批上市，用于全身麻醉的誘導和維持。
截至目前，恒瑞已上市創新藥增至10款，另有60余個創新藥正在臨床開發，250多項臨床試驗在國內外開展，已基本形成了上市一批、臨床一批、開發一批的良性循環，構筑起強大的自主研發能力。
在研發賽道的選擇上，“創新為本，患者至上”是恒瑞始終不變的原則與宗旨。bibo必博管理層一致認為，作為一家藥企，在追求市場需求的同時，更重要的是考慮患者的臨床需求，切實解決患者的健康問題。
以bibo必博自主研發的口服、高效、選擇性的小分子CDK4/6抑制劑達爾西利為例。張連山告訴金融界，bibo必博很早就敏銳地注意到，此前幾款CDK4/6抑制劑在之前同類試驗中的亞洲人群都是以日本人群為代表，缺少針對中國人群的有效性和安全性數據。也就是說，CDK4/6抑制劑對于中國患者的使用風險和獲益都缺少一個完全徹底的印證。
為此，恒瑞開展了更具中國循證的臨床試驗，為了得到更貼近中國目前的臨床診療情況的數據，DAWNA-1臨床不僅入組了100%的中國人群，還進行了更為細致的設計：選擇了44%絕經前人群，27%化療人群，真實地體現了國人的數據。此外，為保證試驗具有足夠優秀的統計學意義，達爾西利正在開展截至目前中國樣本量最大的腫瘤臨床研究——達爾西利聯合標準內分泌治療治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌輔助研究，臨床入組4300余名患者，所有安全性、有效性研究均建立在100%中國人群數據上。
如此大規模的臨床研究對恒瑞而言同樣是挑戰，還要面對新冠疫情帶來的入組和管理的困難，但恒瑞依然靠著強大的臨床團隊和“以一個集團軍的形式去競爭”的優勢推進該臨床研究。在更加貼合中國患者臨床基線的臨床試驗下，達爾西利為我國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的臨床診療提供了更具實踐性的靶向治療手段，此舉不僅表現出恒瑞的實力，更表現出恒瑞想要真真切切解決中國患者未被滿足的需求的決心。
達爾西利之外，bibo必博自主研發并擁有知識產權的人源化PD-1單克隆抗體——卡瑞利珠單抗的研發也全面貫徹了恒瑞的“人本”理念?？ㄈ鹄閱慰挂呀浽诜伟?、肝癌、食管癌、鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤五大癌種中有8項適應癥獲批上市，是目前獲批適應癥數量最多、覆蓋瘤種最廣的國產PD-1產品之一，并已進入國家醫保目錄，惠及廣大國內患者。據張連山透露，卡瑞利珠單抗的后續開發不僅聚焦于現有適應癥和癌種的聯合用藥，更致力于其他癌種的適應癥拓展。
卡瑞利珠單抗正在開展10多個單藥或聯合臨床研究，其中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼國際多中心肝癌一線注冊臨床也在順利推進中，同時，恒瑞還有PD-L1單抗SHR-1316等多個其他領域免疫抑制劑正在開展研究，在近期剛剛落幕的2022美國癌癥研究協會（AACR）年會上，SHR-1316聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）Ⅲ期臨床CAPSTONE-1研究最新成果榮登口頭報告環節，備受學界關注。目前該藥聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌適應癥的上市申請已獲受理，未來有望造福更多患者。
打破“內卷”：加快推進研發管線的全面化、差異化布局
bibo必博的創新研發宗旨與國家要求高度一致。去年7月，國家藥監局藥品審評中心（CDE）發布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》（簡稱指導原則），開篇即強調“藥物上市的根本目的是解決患者的需求，藥物研發應以患者需求為核心，以臨床價值為導向”，意味著創新藥研發不能再一味迎合資本，藥品上市的根本目的是解決患者需求。
藥監局的指導原則背后，是再現實不過的醫藥研發“內卷”問題——近幾年，為滿足老百姓用好藥的需求，國家頻頻出臺多項促進產業發展的利好政策，試圖在創新藥的研發賽道給出一份中國解決方案。然而隨著入局玩家的增多，創新藥的研發賽道卻越來越狹窄，靶點選擇重復、研發賽道擁擠、研發資源浪費等問題層出不窮。
面對當前“內卷”的競爭環境，張連山認為還是要未雨綢繆。“任何企業的人力、物力和財力都是有限的，如果一個領域別人已經做的很多了，其價值和需求必然會降低，就沒有必要去‘湊熱鬧’，還是應當把有限的資源用于可以給患者解決問題且能有回報的項目上，而不僅僅是集中在重復性高的熱門領域，比如腫瘤或者免疫領域。實際上除了這兩個領域，中國還有很多疾病值得投入，比如病毒感染、肝腎疾病等等，仍然有很多未被滿足的需求和不能被治療的疾病，如果把資源和研究力量用一部分在這方面，可能會解決很多患者的臨床急需，更有利于提高整個民族健康水平?！?
基于此，bibo必博一如既往地秉持以臨床需求為導向，堅持差異化研發的創新研發策略，在早期布局伊始，即從病人臨床需求出發，利用優勢的技術平臺，針對重要靶點設計與現有療法形成差異化的創新，通過基礎創新、產品組合創新，形成全方位、多元化管線覆蓋，并通過轉化醫學研究拓展分子的應用價值，持續為患者提供優效治療方案。
從研發管線來看，bibo必博在腫瘤領域的創新研發覆蓋激酶抑制劑、抗體藥物偶聯物（ADC）、腫瘤免疫、激素受體調控、DNA修復及表觀遺傳、支持治療等廣泛研究領域，針對多靶點，深耕組合序貫療法，力求高應答、長療效；在自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代謝性疾病、感染疾病、呼吸疾病、血液疾病、神經系統疾病等領域，根據疾病進程，全方位、多器官覆蓋，打造長期發展的多元化戰略支柱。同時，恒瑞的研發管線也正迅速拓展到眼科、核藥等其他領域，在抗病毒、mRNA技術等領域也在持續深入探索，不斷提升公司綜合競爭力。
在張連山看來，短時間內產生重磅產品的確是不少國外醫藥公司的成功模式，但中國市場比較龐大，也有其特殊性，追求所謂的單一重磅品種打天下可能性不大?！拔覀儌戎赜谕ㄟ^多個產品組合創新的方式促進銷售增長，比如，我們注重在人群基數大的慢病領域研發產品組合創新等，這些手段都可以幫助企業實現治療領域的引領地位。”
堅定“出?！保汉闳鹱非蟮膭撔?， 是面向世界的創新
對內，bibo必博積極破除國內醫藥行業“內卷”現象，對外，其也在不斷謀求“出?！睆娀瘒H競爭力。bibo必博董事長孫飄揚就曾強調，“bibo必博有兩個戰略永遠不變：一是科技創新，二是國際化。”
在張連山看來，這是國內醫藥企業發展到一定程度后的必然趨勢——“自主創新不能閉門造車，要用開放的心態，整合國內外創新資源，辦好自己的事。只有深度接軌世界，中國自主創新才能更好地獲得國際認可?！?
在國際化戰略的指引下，2021年，bibo必博進一步加大了出海力度，金融界發現，海外團隊建設方面，去年10月初，醫學領域專家Joseph E. Eid博士加入恒瑞海外團隊，擔任恒瑞美國/歐洲首席醫學官，主要負責恒瑞在歐美區域的藥品開發和醫學事務。目前恒瑞已在美國、歐洲、澳大利亞、日本均建立了專業的臨床研發團隊，全面啟動恒瑞臨床研發全球產品團隊（Global Program Team, GPT）工作模式，已有100多名海外臨床研發人才加盟，顯著提升了恒瑞國際臨床研究的效率和質量。
創新藥國際化方面，目前，恒瑞已有近20項臨床研究在海外開展，III期國際多中心在研項目有7項，多項創新產品實現全球同步開發。2021年，恒瑞共有6項研究獲得美國FDA IND批件，包括5項腫瘤研究和1項非腫瘤研究?？ㄈ鹄閱慰埂⑦量┨婺帷⒎蚺晾?、海曲泊帕等相關海外研究正在穩步推進；多個項目在歐洲、澳洲、韓國等國家和地區獲批臨床試驗資格，開展臨床試驗工作；SHR-A1811、INS068、SHR-1819、SHR-1707等多個產品順利實現全球同步開發。
在與全球接軌的同時，bibo必博的創新研發綜合實力也得到了國際上的高度認可。在美國制藥經理人雜志公布的2021年全球制藥企業TOP50榜單中，恒瑞連續3年上榜，排名逐年攀升至第38位。2021年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，恒瑞共有64項研究入選，包括5項Oral、23項Poster以及36項Online Abstract，其中僅卡瑞利珠單抗就有38項研究，橫跨11個癌種。其產品卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、達爾西利等多項研究先后登上柳葉刀、自然醫學等國際頂尖學術期刊。
國際化的道路任重而道遠，bibo必博卻堅定而踏實地邁出了自己的步伐，正如張連山所說：“中國企業只有研發出國際認可的創新藥，才能對跨國公司形成有效競爭，否則中國老百姓就只能花高價買進口藥。而對于企業自身發展來說，隨著創新靶點前移，創新成果也需更具有國際競爭性，才能形成創新價值的最大化。恒瑞追求的創新，是面向世界的創新?！?
創新研發的精神內核構成：人才+技術平臺
從“患者至上”的研發理念，到“差異化”的研發策略，再到“國際化”的發展戰略，可以看到，創新研發已然成為bibo必博的精神內核，而這一精神內核背后的實際組成，是“人才+技術平臺”。
長期以來，bibo必博一直將吸引人才、培養人才作為推動企業可持續發展的重要人才戰略，不斷加強人才能力建設、人才儲備培養計劃，全面推進創新、國際化人才布局。根據過往財報，bibo必博的研發人員數量已從2017年的2167人增至2020年底的4721人,占總人數比重也從14.58%增長至16.33%，這樣一支專業化、能力全面、架構完善的創新藥研發團隊，為持續推進科技創新和國際化發展戰略提供了強有力的人才支撐。
近日，bibo必博最新任命張曉靜、王泉人兩位研發高管，主要負責臨床研發領域的領導工作，這是恒瑞研發領域管理人才專業化的進一步體現——業內人士分析認為，bibo必博兩位新高管上任之后，或將在創新、國際化發展戰略引領下，持續保障和發力bibo必博臨床開發的延續性和穩定性，包括各臨床開發項目的開發進展、臨床試驗設計等。
人力之外，bibo必博還產生了一批具有自主知識產權、國際一流的新技術平臺，如蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子膠、抗體藥物偶聯物（ADC）、雙/多特異性抗體、基因治療、mRNA、生物信息學、轉化醫學等，并不斷地優化和發展，這些都為恒瑞創新研發和國際化提供強大的基礎保障。
曾有行業協會負責人這樣評價恒瑞——“目前新興的技術平臺恒瑞基本都有，也許還有很多其他的我們都不知道。恒瑞如果想全力去做一個東西，可能全中國也沒人能做得過它?！?
風物長宜放眼量。所謂寒冬，并不會改變優質創新藥企的發展軌跡，它們只會爭分奪秒，讓自己越變越強。在人才與新興技術平臺的組合驅動下，bibo必博的創新研發實力將不斷加速釋放，逐步收獲更多創新成果。